Luego de realizar el escape más increíble de la peligrosa cárcel panameña, Sona, los hermanos Michael Scofield (Miller) y Lincoln Burrows (Purcell) están decididos a vengarse de “La Compañía”, la organización responsable de destruir sus vidas y asesinar a la Dra. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies), el gran amor de Michael.