La última aventura de Indiana Jones empieza en el desierto del suroeste Estados Unidos en 1957, en plena Guerra Fría. Indy y su amigo Mac (Ray Winstone) acabar de escapar por los pelos de las garras de unos infames agentes soviéticos en un remoto aeropuerto.

El profesor Jones regresa a casa y se entera de que las cosas van de mal en peor. Su mejor amigo, el decano de la Universidad (Jim Broadbent), le dice que muchos sospechan de las últimas actuaciones de Indy y que el gobierno presiona a la Universidad para que le despidan. Indiana, a punto de irse, conoce a un joven rebelde llamado Mutt (Shia LaBeouf), que le propone un trato.

Si el arqueólogo le ayuda a resolver un problema personal, podría hacer uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia; se trata de la Calavera de Cristal de Akator, un objeto legendario que despierta la fascinación, la superstición y el miedo.