El final de la cuarta temporada de ´House´ nos dejó a Wilson (Robert Sean Leonard) desolado por la muerte de Amber (Anne Dudek) y a House (Hugh Laurie) aturdido por lo sucedido y sin entender la reacción de su amigo.

La quinta temporada de la serie comienza justo donde terminó la anterior, con House empeñado en "reconquistar" la amistad de Wilson y éste y el resto del hospital convencidos de que House tiene parte de culpa del accidente que costó la vida de la joven doctora.

En esta nueva entrega, la principal novedad es la ruptura entre House y Wilson y sus consecuencias: el oncólogo dimite y renuncia a su puesto en el hospital en el primer episodio y House hará lo inimaginable por recomponer la relación aunque, fiel a su estilo, también tratará de buscar posibles compañeros de confidencias sustitutos de Wilson.