La historia de ´El Mentalista´ comienza cuando Patrick Jane, un hombre que se ganaba la vida como médium televisivo y colaboraba de manera puntual con la policía para atrapar a un asesino en serie, sufre un duro golpe al perder a su mujer y a su hija a manos de dicho criminal.

A partir de ese momento, Patrick Jane toma la determinación de dedicarse de lleno a sus habilidades como detective y trabajar en el Departamento de Investigación de Crímenes de California en la resolución de los casos de asesinato. Como mentalista, utiliza sus poderes de observación y deducción y su habilidad para conseguir sus objetivos.

En su especial interés por aclarar los asesinatos, el Mentalista cuenta con la ayuda de la agente Teresa Lisbon (Robin Tunney, ´Prison Break´), juntos lideran las operaciones de investigación sobre homicidios. En un primer momento, la detective no considera oportuno utilizar los poderes de Jane, pero siempre tendrá que recurrir a ellos.

La agente Lisbon intenta resolver los casos desde una perspectiva más objetiva, centrándose en las pruebas existentes para cada caso, considerando absurdas las hipótesis planteadas por el Mentalista. A pesar de no compartir los métodos de trabajo, la agente Lisbon siente algo por Patrick, pero trata de ocultarlo en todo momento.